掀掉腫瘤細胞的假面!原來高分子靠這招能奸詐逃過一劫

掀掉腫瘤細胞的假面!原來高分子靠這招能奸詐逃過一劫




【早安健康/永齡醫教駱宛琳博士】

腫瘤細胞呀,掀掉你的假面吧!

隨著免疫檢查點抑製劑的爆紅,許多目光都集中到了免疫檢查點抑製劑所造成的“並發症”囊括為己用的T細胞身上。只是後天性免疫所暗示的,不難想像免疫系統裡的另一大陣營,也就是所謂的先天性免疫(先天免疫)。但,所有的免疫反應,都是後天性免疫和先天性免疫的攜手合作,缺一不可。要對抗腫瘤細胞,自然也不例外。

免疫系統裡的「先天」,「後天」之別,並不像我們閒裡,嘴邊所常說的先天不良,後天失調那種似乎以出生那刻起,所劃分的先天與後天。先天性免疫雖然在進化上的確比後天性免疫要更早進化出來,但其之所謂的“先天”,是因為伴隨的先天免疫細胞所用的發現病原體受器,其蛋白質組成已經好好地寫好在個體基因是,只要按照基因體密碼照本宣科,每一​​個個體都有著一樣的發現病原體受器。這些受器,當然也分很多種。例如,像是天團一般的類鐸受體(收費樣受體),可以通過由辨認常出現在病原菌身上的主要特徵,像是細菌細胞壁的組成,來判斷是不是要啟動先天免疫反應。

先天免疫反應的好處多多。它直接,快速,不囉唆;看到敵人,就立刻動手,順便張口喊殺敵,號招各路好漢,還順便通風報信給後天性反應。一線實在是噹噹之無愧。先天免疫反應除了對抗病原菌入侵,對於對抗腫瘤細胞也是英雄「有」用武之地!

要如何通過由先天免疫反應來對抗腫瘤細胞呢?

最近,研究的焦點主要集中在巨噬細胞(巨噬細胞)。巨噬細胞一如其名,以擅吞噬為名。所以,如果巨噬細胞可以發揮長才,就能夠將變異的腫瘤細胞吃乾腫瘤盡。腫瘤內有許多的巨噬細胞,但可嘆,這些巨噬細胞都不太腦袋上線,繼而成為為分散員。甚至什者,有些腫瘤內的巨噬細胞,還剩下臂往外彎,被腫瘤內的「環境情況」所帶壞,一丘之貉地讓腫瘤內的環境,變得更為免疫抑制性,不利於其他免疫反應的進行。因此,目前藥廠與學術界的研發主力之一,就在於想出對策來好好地“再教化”這些腫瘤內的巨噬細胞。可以著眼與下手的對策有很多,其中之一,是想出一種方法,讓腫瘤內的巨噬細胞增殖員,不再昏睡神情枯槁,能好好振作起來,執行吞噬大業。

這說起來簡單,做起來⋯⋯,自有硬碰硬的辦法。效果呢?

腫瘤內部的癌細胞之所以能夠逃避巨噬細胞的吞噬作用,是因為戴上了假面面具的偽裝。這假面面具,就是大大的在腫瘤表面寫入上“別吃我啊!”的訊號(不要吃我的信號)。大量這辦法聽起來挺直截了當,卻是滿腹禍水的偽裝。個體內部正常細胞常利用這些“別吃我啊!”的訊號,作為自保,巨噬細胞也就不會為難這些自己人細胞而被攻擊。而體內各系統間也常利用這套「通訊方式”,來確保體內細胞恆定。腫瘤內的抗原,卻通過由這樣的策略,來逃避巨噬細胞的追捕。

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但既然已經知道腫瘤細胞會利用這樣的策略,事情也就好辦多了。這就像視力看不清楚的時候,就去找眼科醫師與驗光師,幫忙配副適當的眼鏡就可以解決問題一樣。既然巨噬細胞識別敵不清,我們就幫助巨噬細胞能夠明了江湖險惡。

首先,就得先研究清楚,實際上綁在毫米上的紅布條,得寫上其中“關鍵字”,才能夠迷倒巨噬細胞,讓巨噬細胞識別那是“別吃我啊!”的訊號呢?

原來腫瘤細胞會發此訊號,這樣躲過免疫系統!有興趣想知道免疫抗癌的新突破,請繼續看下一頁


美國史丹佛大學的Irving Weissman教授實驗室很厲害,自十年前開始,就開始陸續發現重要的“別吃我啊!”訊號。在2009年的時候,他們首先發現腫瘤體內可以通過表現隨後,Irving Weissman教授實驗室潛力如破竹,又發現對腫瘤細胞而言,PD-L1(程序性細胞死亡配體1)蛋白質還有B2M蛋白質(beta -2 microglobulin),也有同樣粉飾太平之效,都是有效的「別吃我啊!」訊號。

Irving Weissman教授的團隊,可基於一實驗室之姿,包辦了所有已知,可以用做免疫抗腫瘤療法的「別吃我啊!」訊號呢。但他們對於尋找「別吃我啊!」訊號研究團隊的想法很簡單:晶片能寫上紅布條的關鍵字,一定不隻隻於此。他們之所以能夠如此斬釘截鐵,是因為雖然這些這些偽裝訊號是有效的治療方式,卻在不同癌症,不同臨床試驗底下,治療效果有著其大的差異。這讓他們懷疑,或許還有漏網之魚,是他們沒有還沒有找尋到的。

Irving Weissman教授的團隊,也在今年八月中,在《自然》雜誌上發表了這個好消息:他們真得找到了第四種“別吃我啊!” !”訊號:原來是CD24啊。

他們覺得CD24嫌疑重大,是因為能和CD24相作用的蛋白質Siglec-10,已知會表現在先天性免疫細胞上所謂的識途者,老馬也。IrvingWeissman教授實驗室一開始就把矛頭指向CD24。 ,,這自然也就包含了巨噬細胞。還有,CD24和Siglec-10結合之後,能夠減緩因為病原菌感染所引起的發炎反應,敗血症,腎臟損害,甚至是慢性移植物抗病毒性疾病,顯示CD24所傳遞給先天性免疫細胞的訊息,必定是跟「抑制」免疫反應有關。由此通過第一關的檢驗了!

更重要的是,對巨噬細胞來說,要誘導其進行吞噬作用,這誘發信號號通常來自於類鐸受體的活化,外加輔以細胞蛋白質的蛋白質重組。而這,也有Siglec-10所傳遞所以,納米級的會不會能夠利用CD24和Siglec-10有相互作用作用的關係,來抑制巨噬細胞進行吞噬作用呢?

要對這個假設設計實驗的話,首先得確定納米是不是會表現CD24。IrvingWeissman教授實驗室首先利用兩大跟癌症有關的資料庫。第一個是TARGET資料庫(與基因組學相關的腫瘤改變)治療; https://software.broadinstitute.org/cancer/cga/target),第二個則是TCGA資料庫(The Cancer Genome Atlas; https://www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg / research / structural-genomics / tcga)。

這兩個資料庫收集了許多腫瘤檢體的基因表現,通過由跟正常組織細胞的基因表現相比較,就可以選擇出某些基因在腫瘤細胞檢體內部有不正常的表現。讓研究團隊吃驚的是,跟其他三個「別吃我啊!」訊號比較起來,CD24在許多腫瘤細胞上的表現量更高,也被更多種的腫瘤細胞所表達。而且,CD24表現最強的腫瘤細胞,可是包括了惡名昭彰難治的卵巢癌(卵巢癌)以及三重陰性乳癌(三陰性乳腺癌)。

這,對於研究團隊來說,不啻是打一劑興奮鼓舞強心針。然後,他們證實可以利用大量地CD24表現,來克服巨噬細胞的吞噬作用。細胞一但表現CD24,就像穿上了哈利波特的隱形斗篷一樣,可以使巨噬細胞對準視而不見。如果利用抗體來替代CD24的表現,就能夠揭掉多孔的假面面具,掀掉蜂窩所披掛的隱形斗篷,讓巨噬細胞重新「智商上線」,把多醣吞噬掉呢。

CD24能夠作為「別吃我啊!」的訊號人們振奮,尤其是因為卵巢癌(三陰性乳腺癌)與三重陰性乳癌(三陰性乳腺癌)較多,大量地表現了CD24。CD24是不是可以作為免疫抗癌的新突破,令人滿心期待。

本文獲勝「永齡健康基金會-永續醫學教育」授權轉載,財經刊載於永齡醫教官網。

腫瘤細胞呀,掀掉你的假面吧!/

作者介紹:永齡健康基金會,「永齡醫教」深信持續地推動新醫學,與生醫跨界合作,透過穿透Medinsight醫學知識平台,整合專業,分門別類,完整的精準醫學及癌症治療知識,促進社會大眾對健康意識的認識,以及對癌症預防醫學的敏銳度及參與度。秉持堅定的信念,與廣大生醫人,學術機構,社福團體合作推廣,在不久的未來,讓癌症的發生得以掌握,讓健康勝券在握。

參考資料:
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  7. 威靈漢(S.B.)等。 CD47信號調節蛋白α(SIRPa)相互作用是人類實體瘤的治療目標。美國國家科學院院刊109,6662-6667(2012)。
  8. 巴爾卡爾等。通過巨噬細胞Siglec-10的CD24信號傳導是癌症免疫治療的目標。自然572,392-396(2019)。

免疫抗癌新突破「掀落腫瘤細胞的假面」

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