精油预防流感蔓延
Shannon Becker博士
秋季和冬季迎来了急性呼吸系统疾病的季节，许多人开始遭受打喷嚏，喉咙痛，咳嗽，发烧和精神病的困扰。这些疾病的原因通常令人困惑，通常使用“感冒”，“流感”，“肺炎”和“胃流感”等术语来描述不同的细菌，病毒或真菌感染（表1）。正确的诊断是有效治疗的关键，因为根据感染是由细菌，病毒还是真菌引起的，感染的治疗方法差异很大。在某些情况下，合并感染（细菌感染和病毒感染）会使诊断进一步复杂化。在患有呼吸道感染的儿童中一起发现了呼吸道合胞病毒（RSV）和流感嗜血杆菌细菌，以及流感和肺炎链球菌（O’Grady et al 2016），需要多种治疗方法来解决感染。
表格1
尽管流感病毒在最近几十年中没有像过去那样致命，但是寻找新的方法来对抗流感流行仍然至关重要。针对甲型流感病毒（IAV）生命周期中多个步骤的治疗方法的开发将是对抗IAV感染，临床并发症和预防IAV传播的最有效方法。精油及其成分已被证明是有效的抗菌剂（Tisserand 2015），澄清其作为抗病毒药的作用至关重要。用香精油和其他芳香族化合物作为同种疗法药物的辅助治疗有助于缓解流感症状，如不适，头痛和流鼻涕（Price和Price，2007年）。但是，有证据表明，精油在减少流感并发症和传播方面也可以发挥积极作用。这篇综述将描述流感的生命周期，其在宿主细胞中的相互作用以及有前途的研究，这些研究表明芳香族化合物是治疗流感感染和预防流感传播的有效方法。
流感概述和大流行病史
流感病毒的血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白将其分为A，B或C型，并以推测的来源命名。甲型和乙型流感引起典型的“流感”症状，但丙型流感通常与人类健康无关。尽管流感有时有时会致命，但总的来说，流感死亡是由于感染并发症引起的，包括肺部损伤，肺炎和继发性细菌感染。流感感染引起并发症的高风险患者包括幼儿，65岁以上的成年人，孕妇以及患有影响呼吸系统和循环系统的慢性健康状况的患者。这些患者通常会发展为流感引起的肺炎，继发性细菌性肺炎或急性呼吸窘迫综合征，可能导致死亡（Tesini 2018）。
西班牙流感疫情患者
自1889年以来，已经发生了六次主要的流感大流行（全球爆发）。1918年的流感大流行（“西班牙流感”）是历史上最致命的大流行。世界上约有5％的人口被感染，死亡人数估计为5000万（CDC）。这种H1N1菌株造成的死亡率最高，原因是继发性细菌性肺炎（Shanks 2015）和细胞因子风暴（Wang等人2018），而不是因为流感引起的肺炎或肺部损伤。新型H1N1流感导致了2009年的“猪流感”大流行（Tesini 2018，CDC）。疾病控制中心（CDC）估计，在大流行的第一年，有6080万人被感染，并且有151,700至575,400人死亡（CDC）。随着流行性感冒疫苗和药物的引入，由于流行性感冒感染并发症导致的流行性感冒死亡人数下降了。
抗病毒药
抗病毒药物在很大程度上已经开发出来，以防止病毒进入宿主细胞并卸载其病毒基因组，并防止病毒复制或病毒后代离开宿主细胞。抑制病毒DNA（脱氧核糖核酸）聚合酶的药物，例如阿昔洛韦和更昔洛韦，分别是单纯疱疹病毒（HSV）和巨细胞病毒的有效治疗方法（Gnann等，1983； Matthews和Boehme，1988）。但是，DNA聚合酶抑制剂在阻止基因组以RNA（核糖核酸）组织的病毒（例如流感和丙型肝炎）中将无法有效防止基因组复制。因此，术语“抗病毒”并不意味着特定物质会杀死所有病毒。 。相反，抗病毒化合物可以是病毒特异性的，或作用于相似的病毒。
表2：抗病毒药物概述
目前获准用于治疗流感感染的药物包括针对流感感染早期阶段的金刚烷胺和金刚乙胺，以及针对流感晚期和传播的奥司他韦（Tamiflu®），培拉米韦（Rapivab®）和扎那米韦（Relenza®） 。这些药物必须在症状发作后的1-2天内服用（Tesini 2018）。不幸的是，许多流感病毒株已经对可用药物产生了免疫力，因此迫切需要开发新的治疗方法。两种新的化学物质-吡喃胺和M090已被证明可有效阻断NA活性和流感传播（图2J），并在临床研究后可能成为批准的人类药物（Li等，2017; Zhao等，2018）。由于香精油和其他芳香族化合物的化学复杂性，IAV菌株可能不太可能产生抗药性。但是，如果香精油的抗病毒作用是由于特定的化学成分引起的，则可能会出现对该化学物质具有抗性的IAV株。进一步的体外测试可以澄清这个问题。
图1.流感病毒。 RNP：核糖核蛋白。 CDC
流感的生物学
细菌是单细胞生物，而病毒则更简单，它是由遗传材料制成的，以单链或双链DNA或RNA的形式，再加上称为衣壳的蛋白质外壳。它们不能在不侵入宿主细胞的情况下繁殖或传播。诸如流感，HSV-1，HIV，埃博拉和寨卡病毒等被包膜的病毒在衣壳周围有一层额外的被膜，称为被膜。包膜由通常由宿主细胞在退出时衍生的磷脂和从病毒复制过程衍生的糖蛋白制成的膜组成。甲型流感病毒（IAV）通常形状像球形，并具有三种类型的跨膜蛋白：血凝素（HA），神经氨酸酶（NA）和基质2质子通道（M2）（Samji 2009）。所有这些都在人体内病毒的生命周期中发挥作用。
当IAV颗粒遇到宿主细胞（通常是鼻子，喉咙和肺中的上皮细胞）时，HA蛋白会结合在宿主细胞的细胞膜中发现的唾液酸受体（图2A）。这导致宿主细胞对病毒颗粒进行内吞，形成称为内体的结构（图2B）。进入细胞后，在病毒能够复制之前，被包被的病毒必须经历去包被过程以去除额外的膜。随着内体的pH值酸化，开始脱膜，从而触发M2离子通道打开（图2C）。发生这种情况时，与受体结合的HA发生构象变化，使病毒包膜融合至内体膜（图2D）。结果，IAV基因组被释放到宿主细胞的细胞质中（图2E）（Samji 2009）。
图2.流感的生命周期
IAV基因组进入细胞核，并利用宿主细胞的机制进行复制，然后返回细胞质（图2F，G）。 IAV蛋白产生后，这些新成分迁移到宿主细胞的细胞膜，并开始形成子代IAV颗粒（图2H，I）。为了完全退出宿主细胞，正在发育的IAV颗粒中的NA蛋白会裂解细胞膜（图2J）。然后，子代病毒颗粒能够侵入其他细胞。
IAV感染会激发宿主的先天免疫力，并引发一系列炎症途径。这表现为流感症状。另外，在宿主细胞内触发了称为自噬的过程。自噬是一种回收细胞内容的机制。当细胞受到压力时，或者当细胞检测到需要降解的受损蛋白质时，就会触发该信号（Jackson 2015）。简而言之，自噬体在细胞质中形成，吞噬了细胞质内容物，并成为双层细胞器（图3A）。然后自噬体成熟并融合到溶酶体中，在那里消化内容物。自噬参与细胞死亡并与炎症系统相互作用（Wang et al 2018）。用外行的话来说，自噬意味着细胞“自食其力”，或者不再需要它。
图3.自噬
不幸的是，即使是这种“自我清洁”过程也可能被流感病毒劫持。 IAV M2蛋白参与自噬的诱导，而IAV利用自噬途径进行复制（Zhang等，2014； Jackson，2015）。自噬对于后代病毒成分的积累和宿主细胞凋亡机制的改变至关重要（Zhang等，2014； Feizi等，2017）。 IAV感染通过抑制其成熟来增加细胞中自噬体的数量（Zhang等，2014）（Wang等，2018）（图3B）。 IAV还抑制自噬体与溶酶体的融合（图3C），从而防止其内容物降解（Feizi等2017，Wang等2018）。实际上，IAV劫持了宿主细胞的自噬体，以躲避细胞的防御。 H5N1诱导的自噬是IAV株急性肺损伤和高死亡率的原因（Wang等人2018）。
此外，IAV诱导的自噬导致趋化因子和细胞因子促炎分子水平增加（图2插图）（Feizi等2017）。 “细胞因子风暴”描述了这种细胞因子的大量释放，导致急性炎症从一个位置开始，但迅速扩散到全身，导致系统性败血症（Tisoncik等，2012）。 IAV感染引起的细胞因子风暴被认为是H1N1患者死亡的主要原因（Wang等人2018）。
简而言之，甲型流感病毒进入细胞，并利用其自身的机制在免疫系统中复制和隐藏。因此，至关重要的是尝试在发展的所有阶段应对病毒感染，并且体外研究似乎表明，某些精油可以做到这一点。
具有抗病毒活性的芳香化合物
关于芳香族化合物具有抗流感活性的大多数证据是在体外完成的，其中的培养细胞感染了IAV株。这些研究对于确定细胞内的化学和生物相互作用是理想的。分离病毒生命周期中的特定点，并确定化合物何时与细胞过程相互作用，将更加容易。但是，将体外研究转化为临床应用需要使用模型生物进行体内研究。这些研究可用于某些芳香族化合物，但在进行人类临床研究之前，还需要进行其他体内研究。在体外研究中被鉴定为IAV生命周期中特定点抑制剂的化合物可作为人类患者的潜在治疗方法进行研究。从本质上讲，尽管有一些有希望的研究，但这里的建议是非常尝试性的。
防止宿主细胞迁移以及IAV生命周期的早期阶段
在流感生命周期的早期阶段，病毒会附着在细胞上，被内在化并脱壳（图2A-E）。已批准的用于治疗IAV早期阶段的药物会作用于脱膜过程，特别是M2离子通道的打开（图2D）。但是，由于引起耐药性的突变，这些药物现在对大多数流感病例无效。许多芳香族化合物在感染过程的早期显示出抗流感作用（图2A-C）。柠檬唇膏 （蜜蜂花）精油已被广泛用于预防HSV感染。同样，用柠檬香脂精油预处理的IAV在体外也无法附着于宿主细胞表面细胞受体（Pourghanburi等，2016）。
茶树 （白千层）精油可通过阻止病毒颗粒的细胞内加工在早期阶段抑制流感。茶树油被引入细胞培养基后，会干扰内体的酸化和膜融合，从而阻止病毒的脱壳（图2C，D）（Garozzo等，2009； Garozzo等，2011； Garozzo等，2013； Li等，2013） ）。防止内体酸化的能力归因于茶树油成分萜品烯-4-醇，α-萜品醇和萜品油烯（Garozzo等，2009； Garozzo等，2011）。已针对其他病毒对它们进行了测试，但它们的作用可能是IAV特有的。茶树油在雾化器中主动扩散两秒钟后，在雾化器处理后的10分钟内清除了几乎所有机载IAV，并在雾化器处理15分钟后显示出零病毒（Usachev等，2013）。蓝槌（多桉树）油在15秒钟内用雾化器进行主动扩散15秒钟后，在15分钟内显示零病毒（表3）（Usachev等，2013）。
表3：精油和流感病毒。对于全表，请单击图像。
在一项检查H1N1的体外研究中，许多精油和化学成分显示出抑制HA活性的能力（图2D）。肉桂叶（肉桂），佛手柑（佛手柑）， 柠檬草 （弯腰ym），蓝胶（桉树）和百里香（百里香当用于培养基时，油具有明显的HA抑制作用。丁香油的主要成分丁香酚（蒲桃）和肉桂叶油（Tisserand and Young 2014），也是一种有效的HA抑制剂（Vimalanathan和Hudson 2014）。薰衣草（薰衣草）和天竺葵（天竺葵）的油类也能抑制HA，但仅限于高浓度使用时。被动扩散10分钟后，佛手柑和蓝胶油会明显降低病毒的生长。被动扩散30分钟后，肉桂叶和天竺葵精油显示出病毒生长减少（Vimalanathan and Hudson 2014）。但是，这些研究涉及在狭小的空间（小管子和封闭的房间）中扩散，因此房屋中的房间扩散可能无法获得可比的结果（Usachev等，2013； Vimalanathan和Hudson，2014）。
宿主细胞中IAV生命周期的中期
流感生命周期的“中期”包括自噬诱导，IAV基因组复制和IAV蛋白产生。在被8种独立的IAV株感染的细胞中，丁香花蕾油和丁香酚有效地抑制了自噬（Dai等，2013）。与对照组相比，炎症和细胞因子水平降低了，病毒复制和细胞死亡均降低了（图3插图）（Dai等，2013）。感染后连续5天每天由小鼠摄入， 摩斯拉石竹 精油降低了HA的活性，并防止了肺部炎症和损害。这可能是由于宿主的免疫系统得到了改善（如细胞因子水平所衡量）（Wu等，2012）。 （摩斯拉石竹 石油不是商业生产的。它的主要成分是elemicin 16.5％，百里香酚14.5％和β-叶绿素14.5％。）每天被小鼠摄入7天后，广patch香酚可预防IAV引起的肺部炎症和损伤。这是由于宿主免疫力的提高，如通过T细胞活化和细胞因子/趋化因子水平所测（Li等，2012）。广patch香中含有广atch香（Pogostemon Cablin）的油量约为30％。
表4：香精油成分和流感病毒。对于全表，请单击图像。
基因组复制后，IAV蛋白在细胞质中产生。 β-檀香醇在体外显示出IAV生长的降低和IAV基因组合成的降低（图2G）（Kiyohara等，2012； Paulpandi等，2012）。 Germacrone也有效地降低了IAV的生长，特别是降低了体外产生的病毒基因和蛋白质的转录（图2H）（Liao等，2013）。 Germacrone在体外和体内均显示与oseltamivir（一种NA抑制剂）具有累加作用，这表明与传统治疗联用时，geracrone可能是一种有效的治疗方法（Liao等，2013）。在zdravetz（天竺葵大出血）的石油含量约为45％。
图4.了解流感感染。 CDC
反式-肉桂醛，约占肉桂的80％（肉桂）油和70％的肉桂皮油（Tisserand and Young 2014），在体外抑制IAV蛋白的产生（图2H）（Hayashi等人2007）。更重要的是，鼻内应用（当您使用移液器将液体化合物引入鼻腔时） 反式-肉桂醛可直接吸入蒸气，可有效治疗由流感引起的致命性肺炎（图3插图）（Hayashi等人2007）。这种治疗可以直接转化为人类，但是因为 反式-肉桂醛可能是皮肤敏化剂（Tisserand and Young 2014），不直接鼻腔吸入可能是更好的选择。吸入治疗的有效性需要在人体试验中得到证实。
已显示两种精油混合物可在体外抑制H1N1的生长（表5）。两种混合物都含有肉桂皮，蓝胶和迷迭香（迷迭香）精油（Brochot et al 2016）。混合2还包含丁香芽和甜橙（柑橘）精油，这种混合物抑制了病毒蛋白的产生（图2H）（Wu等2010）。
宿主细胞中IAV生命周期的晚期
在流感感染的“晚期”，病毒蛋白和遗传物质迁移到宿主细胞膜上，并成为出芽的子代病毒（图2I）。为了使子代病毒逃脱宿主细胞并传播，NA必须切割共享膜。肉桂叶油和丁香酚均抑制暴露于H1N1的细胞中的NA活性（Vimalanathan等，2014），从而抑制了IAV的传播。广atch香酚除了能调节细胞对流感的炎症反应外，还能结合NA蛋白上的活性位点（Wu等，2011）。当前的NA抑制剂以相同的原理起作用，并阻止流感的传播（图2J）。
建议家庭用户使用芳香疗法
流感颗粒可通过空气中的飞沫传播，与感染者密切接触以及与被病毒污染的物体接触（Tesini 2018）。流感病毒颗粒可以在物体上存活长达48小时（CDC），因此有效地对物体进行灭菌是防止流感传播的重要步骤。当前的CDC指南建议用氯，过氧化氢，肥皂和酒精（CDC）消毒物体。乙醇可有效对抗大多数临床相关病毒，包括流感（Kampf，2017年）。当在固体表面上使用时，过氧化氢已被证明对流感和诺如病毒有效（Goyal等人，2014）。但是，在多孔表面上使用这些物质的功效尚不清楚。开发用作通用表面消毒剂的化学药品是在所有环境中杀死病毒的关键。现已确立了使用精油杀死细菌的方法（Nazzaro等，2013； Vasconcelos等，2018），并且有越来越多的证据证明其可用于杀死病毒。有证据表明，精油的扩散可有效消除空气中的细菌和病毒，但必须探索这种做法的安全性。
根据体外研究，雾化蓝色槌（多桉树）精油或茶树（白千层）精油15秒是一种在15分钟内消除机载流感飞沫的快速有效方法（Usachev等，2013）。这些精油被认为对大多数人而言是安全的，并且不包含会刺激膜的化学成分。但是，大多数家庭用户拥有中等输出的扩散器，而不是商用雾化器。这可能会限制这种杀死空气传播的流感的方法的实施。为了提高功效，用户可以在狭窄的空间（如封闭的卧室）中使用消费型雾化器。每次治疗后，应通过打开窗户使房间通风，以使残留的香精油离开房间，并使新鲜空气进入房间。
桉树叶
佛手柑的被动扩散（佛手柑）或蓝胶（桉树）精油10分钟，或肉桂（肉桂30分钟）精油足以减少细胞培养中的流感活性。混合物＃2，一种商业胚芽混合物，包含肉桂皮，丁香芽（蒲桃），甜橙（柑橘），蓝胶和迷迭香（迷迭香油）有效地降低了细胞培养中多个时间点的流感活性（表5）（Wu等，2010）。这增加了扩散细菌混合物以消毒房间的实践的支持。丁香芽和肉桂叶油中的丁子香酚含量很高，在流感生命周期的后期也显示出广泛的抗流感活性。因为肉桂皮油含有 反式-肉桂醛，一种刺激性和敏化剂，建议不要在漫射混合物中长时间使用。但是，在空房间中扩散30分钟，然后将房间晾干是一种合理的做法。对于家庭用户，包含抗流感精油的吸入器将是另一种选择。吸入器非常适合随身携带，无需考虑其他人的健康状况。
表5：香精油混合物和流感病毒。
直接应用于流感感染细胞时，许多精油能够降低流感活性。家庭用户可以使用这些体外结果来确定用于清洁表面的精油。但是，用过氧化氢清洁固体表面可能是更有效，更安全的做法。雾化或扩散的精油是否有效清洁多孔表面仍有待确定。目前尚不清楚流感在多孔表面上可以存活多长时间，并且在可能的情况下，最好使用CDC推荐的物质清洁多孔表面。
结论
季节性和大流行性流感是人类健康的主要问题。大多数流感病毒株已对可用的流感药物产生抗药性，迫切需要开发新的治疗方法。尚不清楚流感病毒是否可以对复杂的化学混合物（如精油）产生抗药性，但流感病毒株可能对特定的化学成分（例如， 反式-肉桂醛。但是，由于精油及其成分通常在病毒生命周期的多个步骤中起作用，因此耐药性可能不完全，只会影响生命周期中的特定步骤。
大量的体外研究已经阐明了某些精油及其化学成分阻断流感活性的机制。这些精油可用于减少流感的传播，但下一步发展芳香疗法的流行方法是进行体内研究，以此作为治疗流感的芳香疗法。小鼠研究确定了特定的芳香族化合物，可解决包括流感，肺部损伤和肺炎在内的流感的后果。希望这些体内结果还将导致成功的人类治疗。
表6：精油及其影响和流感病毒的潜在用途概述
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